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专业、专心、专注 聚乳酸材料研发

济南岱罡生物工程有限公司 Jinan Daigang Co., Ltd

 
 
 

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济南岱罡生物工程有限公司专业从事医用生物降解材料的研究和制品开发。 产品有单体:丙交酯(LA)、乙交酯(GA)、三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧环己酮(PDO),聚合物:聚乳酸、聚乙醇酸、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮以及共聚物,制品:静电纺丝膜、生物降解纤维、多孔泡沫支架。可以根据用户要求进行特殊结构聚乳酸类衍生物的合成

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高 分 子 生 医 材 料 的 概 况 与 挑 战  

2007-07-20 15:29:00|  分类: 文献 |  标签: |举报 |字号 订阅

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材料科学中的生医材料(biomaterials)依National Research Council (U.S.) 一篇近期报告(1),可分为四类:1.生物学与医学中使用的合成材料或改质天然材料;2.模仿天然材料的人造或天然材料;3.对光、电、热、力等刺激有响应能力的智能材料;4.含有合成材料与活细胞的混成材料。本文后面将介绍一些较传统的生医材料系统,而目前此一领域较热门的研究课题是组织工程、蛋白质类似物、仿生材料、诊断系统(如生物传感器)、先端药物控制释放系统与骨科材料。对此一领域,有两本专书由D.T. Williams(2)与B.D. Ratner等人(3)所著,其中三分之二以上篇幅涉及高分子材料。

高分子是生命的基础。生命系统中生长与分化的遗传信息是由脱氧核糖核酸(DNA)高分子编码,而分子遗传密码中有四种碱基以决定蛋白质结构。DNA指挥约20种胺基酸排列成复杂蛋白质,各种不同酵素分子起源于不同胺基酸序列而控制生物系统反应速率。目前临床上作为组织修补之用的胶原蛋白分子群集为纤维状微结构,从生物体结缔组织(腱、软骨、皮肤、骨、血管)中萃取出来,结构上差异有多种不同型式(最常使用的材料形式为α),使探讨生体高分子的结构-功能问题比针对人工材料更具挑战性。弹性蛋白(elastin)具弹性,存在于韧带与血管壁。其它多糖类中的几丁聚糖(chitosan)与透明质酸(hyaluronic acid,HA)分别作为创伤再生与眼科材料,近年来使用于临床,并且产品应用扩展到皮肤保健、健康食品与药物控制释放。

临床上创伤敷料是合成与天然高分子的复合物,牙科填补材料、牙科黏着剂均为高分子。手术缝线由羊肠线(多成分的生体高分子)制成,已超过2000年历史,目前由合成高分子(如聚乳酸共聚物)制成。人工水晶体、人工角膜与隐形眼镜皆由合成高分子材料制成。骨科植入物(如人工关节)、人工肾、人工肺、心脏瓣膜、人工血管、人工臂、人工手与足都使用高分子制成关键组件;其它如导血管、针筒、血袋、尿片等可丢弃式器材亦经过伽玛射线消毒,并经包装。材料学家与医学研究者/医生共同开发研讨生医高分子,这种多学科整合的特性,是生医高分子研究的最大特点。

医疗器材与生体组织接触,器官对外物产生防卫与排斥作用;过去经验的方法,比较钝性的高分子(如聚乙烯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚胺基甲酸酯、聚硅氧烷、聚四氟乙烯)成功地被使用,控制材料生体适合性的因素直至今天仍有困难,并且只有部分被定义清楚。合成材料与生物体之间交互作用仍缺少基本了解,这是因为这些接触响应过程包括复杂机制,也随着不同器官而有异。生体适合性研究是持续性工作,产生基本材料设计的基本信息。特别是需了解在血液中血栓形成时,界面上材料-血液作用与材料物性-生物过程关系。

过去生医材料使用造成最小组织应答的钝性材料为主,但随着细胞生物学进展,如何调控材料结构以控制细胞信号传导与分化已有线索,故使用生物活性高分子以调控皮肤、软骨、肝的再生或新生,已成为21世纪的研究热点。

植入物

合成非分解性高分子使用于心律调整器、眼科与耳部植入物,是相当安定。当初这些高分子设计时非为长期人体植入使用,近年来问题已渐浮现:硅高分子植入物产生病变与人工心脏PU裂解物致癌。发展测试材料生物性质的方法有一些美国NIH准则,但仍有不足。抗血栓的高分子有PET、PU、PTFE(多孔),硅橡胶等,将其表面处理(如亲水高分子涂布、表面黏附上皮细胞、固定肝素聚醣) 更增强了抗血栓性。

人工心肺机中有聚丙烯多孔膜或硅橡胶固体膜,氧气透过膜以氧化血液,同时高分子膜造成的流动血液中血球损害要较少才好,材料的表面处理(如固定化血清蛋白)使长期使用更加有效。合成的仿造生体的磷酯膜(两性分子膜)与血液兼容性甚佳,将phosphorylcholine官能基固定于PVC、PE、PP高分子器材表面,经石原一彦教授(东京大学材料工学科)多年研究,发现抗血栓性与抗蛋白质吸附效果均佳。人工肾使用高分子中空纤维去透析血液,在台湾目前有耀宽科技(新竹)制造此材料,材料仍为再生纤维素或铜氨溶液处理过的再生纤维素,未来合成材料将取代纤维素,但要考虑材料透析血液后再利用的处理,及材料不会让血液中某些蛋白质成分(如factorⅧ)通过而流失。

牙科高分子作为齿模材为橡胶及聚硫化物橡胶,它们可在口中迅速固化而且体积收缩不大,以维持形状。假牙基座高分子是交联的PMMA压克力。填补材为含无机填料的丙烯酸甲酯单体,在蓝光下固化,其中填料为硅烷处理过的陶瓷,提供光泽与硬度,光固化的填补材已取代汞齐合金。牙科黏着剂亦为光硬化的树脂。

人工髋关节已很普遍,PMMA作为黏着剂黏合人工关节(金属)与腿骨。超高分子量聚乙烯(UHMWPE)作为人工关节覆盖头材料,要具有良好耐磨性,而合金人工骨也渐被纤维复合材料取代,这些器材的性能取决于骨细胞生长及新生细胞与材料的黏合,目前台湾联合骨科器材公司(新竹)使用高分子作为人工髋关节的零组件。关于眼科材料中隐形眼镜材料,在1940年代,PMMA取代了玻璃,软式隐形眼镜在1960年代使用Poly-HEMA [poly (1,2-hydroxyethyl methacrylate)]水胶(通称高吸水的交联网络材料),它具高透氧性,含水重超过70%,目前市面上所见软式隐形眼镜吸水甚佳,是vinyl pyrrolidone与HEMA共聚物。

白内障手术后,水晶体替代物有硬质PMMA或软质水胶,后者(软质)可经由较小切口植入,但较PMMA具较小折射率;另一方法是将预聚物注入水晶体模子再聚合。新的高分子材料使白内障手术更安全与有效。

医疗诊断

高分子做为试剂或增强剂(enhancer),有时作为固体担体以结合生物物质(细胞或蛋白质)作为检测的材料,也作为传导信号之用。生物物质(具检测能力)与高分子担体共聚合或交联,二者结合程度影响检测精密度与速度(如溶质扩散速度,被检测物与生物物质的结合能力)。例如临床自动分析仪(automated clinical analyzer,ACA)的开发,取决于Surlyn(r)离子高分子的光学性质与热黏合性。聚苯乙烯、尼龙、多醣类(dextran与agarose)用作抗原的附着物,在这些系统中,要减少这些被检物在高分子上的非专特结合(nonspcific binding)以提高灵敏度,因此了解高分子与生物物质的界面交互作用是很重要的。

含有聚䎬胜与聚(醚-胺基甲酸酯)的团联共聚合物对蛋白质有特别亲和性,因此蛋白质附着于高分子,而蛋白质覆盖表面对细胞具有吸附能力,吾人因此可以裁制高分子结构以得到检验的功能。载体高分子普通以薄膜或乳胶粒子(经由乳化聚合)形式出现,蛋白质固定的乳胶粒子是已商业化的医疗检验商品。

药物制放

药物制放高分子近年随着生物技术发展而有活跃的研究,为了传送基因工程产生的蛋白质药物与传送抗癌药至特定癌细胞标的,许多新高分子被设计出来,其形式有穿皮贴剂﹑微球﹑帮浦﹑气胶﹑眼部植入物与避孕植入物。生物降解高分子包覆的药物,可被传送到较难送到达的部位,如脑部。此种高分子中分散分布着药物,从外部表面向内水解,高分子不亲水以避免水解过快,高分子上的酸酐键结可被水迅速分解而形成二个羧酸而高分子本体仍为疏水,故从表面缓慢分解,使药物在一周至数年内被控制地分解释放。目前以polyanhydride(聚酸酐)和nitrosourea混合制成盘状药片,用以治疗脑癌,此一系统正于临床试验中。

药物制放高分子必需是生物兼容,无毒,纯度高,非致癌,可辐射消毒的。目前使用的药用高分子是从化学工业来的,故并未充分满足上述条件,新的高分子是必需的。一些目前使用的高分子列于表1, 它们的作用机构有三种: (一)药物溶解与扩散通过高分子薄膜;(二)高分子的溶解与水解使药物释出;(三)水从环境中由渗透压推动进入药物中,使药物排出。近年来,上述机构(一)中并加以电场,使药物通过较快,这在穿皮释放中已见到,称为electroporosis。

穿皮制剂在台湾已由华健医药公司(新竹)生产,制剂中有若干高分子层,最外层为聚酯膜,颜色近皮肤。往内层是铝蒸镀薄层,防止药物的日晒与污染。再往内高分子黏着剂,最底层是聚异丁烯(PIB)橡胶小槽,内含矿油与药(如在运动伤害时药为scopolamine) 。在小槽与皮肤间是多孔PP薄膜,膜中孔隙控制恒定药通过率,而不受皮肤造成的药通过率差异而受影响。上述矿油含有药,它们使皮肤吸收饱和,在药物释出前约有4小时滞留时间,黏着剂保护层如前述是聚酯膜。故一穿皮制剂共有6层高分子材料,吾人需注意相邻层间兼容性与药物通过率的测量。

生体高分子

DNA与RNA是讯息高分子(记录生物讯息) 。而球蛋白与多醣类具有化学功能,纤维蛋白质(胶原蛋白与角蛋白)具结构功能。讯息高分子上下同单体的特定序列控制自身分子构形与功能,并且控制蛋白质中胺基酸(有20种)序列,形成三维结构及相应的功能。合成高分子只能有团联(block)结构,无法形成特定单体序列。而目前聚䎬胜由胺基酸在不可溶担体上合成(即Merrifield合成) ,但此法的产物其胺基酸数目少于50,仍非高分子量产物。

抗原一抗体复体,蛋白质与DAN复体,蛋白质与病毒复体等生体分子结构近年来已被了解。䎬胜模板附着于材料表面,以筛选出针对某一生体分子可结合的试剂。

运动蛋白质(如肌蛋白)的弹性与结构近年了解增多,单一高分子的拉伸受力,使用1997年诺贝尔奖得主朱棣文的光学镊子,已被准确量出。当小侧链,小极性与拉伸造成不结晶时,高分子弹性变高,生体高分子胺基酸造成交联结构,具较合成橡胶为高的弹性能转换效率与较强韧性。以合成方法仿造生体分子,以得到高弹性生医材料是未来有趣研究的方向。

生物复合材料含无机相与高分子补强网络,象牙、牙齿及骨骼是例子;生体复合材料的形成与合成高分子复合材料大不同,它是由二相同时合成或第二相在第一相内(高分子相内)形成,故异向性较合成材料为低,纤维素纤维即为一例。另外自然界出现的分子复合材料(液晶高分子与另高分子复合)与梯度材料(二相交叉渐进分布)是值得未来吾人去仿造去制造的生医材料。

合成高分子与生体高分子两个领域有类似实验与理论方法,但彼此的交流很少,但当人们越来越多使用生体高分子做为工程材料,未来彼此交互为用情况将更普遍。

生物分解聚酯的大规模生产(4)

前述聚乳酸(PLA)生产中乳酸单体由葡萄糖酦酵得到,再经由缩合反应形成dilactide,再开环聚合形成高分子,但成本较高。近来由于Cargill与Dow二公司使用较低成本方法制造单体,使PLA此一生医材料的使用更加普遍。

另外poly(3-hydroxybutyrate) (PHB, (CH3CHCH2COO)n),及其valerate (C2H5CHCH2COO) 共聚物,一般通称为polyhydroxyalkanoate (PHA),是将糖类喂入细菌培养产生,PHA存在于细胞内,经由萃取取出,PHA重量可占细菌重的90%,但目前PHA用于临床尚少见报导。图1显示2种聚酯生产方式,特别值得注意的是将产生PHA的细菌中基因转殖到玉米,即可得到种玉米以生产PHA塑料(5)。而表2 显示PLA与PHA生产的能耗远低于一般生医高分子,显示生物分解聚酯的生产是一种绿色(无污染) 与低能耗的技术。

组织工程

此领域经MIT的Langer教授与其合作者(6)提倡后,为生物分解聚酯材料的应用打开一个新的方向。藉由产生高分子-细胞混成器官以取代以往纯含合成材料人工器官,如生物人造心脏瓣膜是将取自血管里衬细胞,生长于生分解性聚酯上,但此混合物后来移入生物体,当高分子材料分解后,由生物体细胞中蛋白质取代,此一生理过程(组织再生,tissue regeneration)尚缺少深入了解。人膝盖骨的软骨,在过去培养骨组织至相当厚度,养分即不易进入,致停止生长无法得到够厚软骨。MIT的G.Vunjak-Novakovic解决一此问题,在三维分解性高分子多孔骨架上培养软骨细胞(chondrocytes)(见图1为使用的高分子骨架),材料的多孔特性与培养液的搅拌,使细胞均匀附着在骨架上。

设计无法诱生组织疤痕的新生物分解性高分子是一挑战,目前有两类材料,一为合成的聚酯,二为胶原蛋白质或是alginate。合成材料优点在较高材料强度,可控制的分解速率,与可调节性微结构与养分通过率,而缺点在于细胞在其上黏着性较差。在MIT的Langer研究组设法调合两者优点,赋予合成聚酯的部份微区具有生物结缔组织的生物活性。一种黏着蛋白质fibronectin具有RGD胺基酸序列,故将合成高分子上亦接枝上RGD序列以改善细胞黏着性。此处R指arginine,G指glycine(甘胺酸),D指asparagine(天门冬酸)。将胺基酸与dilactide共聚合以修改PLA均聚物上细胞黏着性,已见文献报导。另外亦初步有将PLA导电性加以改变,以便使用电流控制在高分子上生长的神经细胞。

为了使组织工程所得培养器官(如胰脏、肝脏、肝、肾)得到大量血液流入,促进血管增生(angiogenesis)是一关键,故将高分子骨架涂上成长因子(growth factor)蛋白质,以激发血管生成。在骨组织再生中,于材料中加入成长因子亦成为常见的实务。

表1. 目前药物制放系统及其使用高分子材料

商品名称

药品

传递方式

高分子材料

制放机构

使用

ProacrdiaXL(r)

Nifedipine

口服

醋酸纤维素

渗透压

高血压心绞痛

Duragesic(r)

Fentanyl

穿皮

聚(乙烯-醋酸乙烯)

扩散

慢性痛

Proventil/ Repetabs(r)

Albuterol

口服

分解

气喘

Estraderm(r)

Estradiol

穿皮

聚(乙烯-醋酸乙烯)

扩散

激素控

Norplant(r)

Levonorgestrel

植入

硅橡胶

扩散

避孕

Catapres-TTS(r)

Clonidine

穿皮

聚炳烯

扩散

高血压

Zoladex(r)

Goserelin

植入

聚(乳酸-乙二醇酸)

分解

结语

高分子生医材料作为材料科学一个分支,它的发展有几点或许值得注意:

1. 表面界面分析—除了使用ESCA与SIMS作材料成份分析,蛋白质吸附使用ESCA与AFM分析,尤其要在水环境中进行分析。至于较巨观的材料分析,如接触角与zeta电位,亦为常见的方法。

2. 细胞/蛋白质与材料作用—蛋白质在高分子表面吸附,或蛋白质与其它血小板,表皮或外皮细胞作用是材料性能重要指针。材料表面引起的细胞受体主控(receptor-mertiated)黏着与血小板生理改变,是设计材料时所需注意的。

3. 高分子自组织—生物巨分子与合成高分子的自组织结构与生物功能关系是很少被了解。高分子形成双分子层或微胞,是很好模式系统以探讨与细胞、蛋白质作用。以分子自组织方式(例如形成LB膜与SAM)以制造新医疗器材是未来创新方向,意味生医材料的界面工程技术以取代目前较难控制的表面化学改质。使用物理实验与理论方法以了解生医高分子集合体(assemblies)的形成,结构与功能是长期性基础工作。

4. 奈米技术—在生物传感器与药物制放系统的应用中,需要制备奈米粒子,分析生医材料奈米尺度结构与在其它材料表面上的排列。

5. 分子仿真—使用计算化学方法了解蛋白质或糖类与高分子材料表面作用时构型变化,这需要藉助统计力学与分子动态学理论。

6. 新型可植入的生物活性与药物制放材料—目前许多有前景的材料均为合成高分子与生体高分子/细胞的复合系统,这需要将高分子材料科学与分子细胞生物学,生物物理化学综合应用,以发展新材料,新器材与新制剂系统。

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